LYNPARZA 150 mg, comprimé pelliculé, boîte de 14 plaquettes de 8

Toxicité embryo-foetale

En raison de son mécanisme d'action (inhibition de PARP), Lynparza pourrait nuire au foetus en cas d'administration chez la femme enceinte. Des études non cliniques chez le rat ont montré que l'olaparib induit des effets indésirables sur la survie embryo-foetale et des malformations foetales majeures lors d'expositions à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'Homme de 300 mg deux fois par jour.

Grossesse/contraception

Lynparza ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception avant de commencer le traitement par Lynparza, pendant toute la durée du traitement et pendant un mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza. Deux méthodes hautement efficaces de contraception et complémentaires sont recommandées. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires de sexe féminin en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et pendant 3 mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Interactions

L'administration concomitante de Lynparza avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être co-administré, la dose de Lynparza doit être réduite (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante de Lynparza avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée. Si un patient recevant déjà Lynparza nécessite un traitement par un inducteur puissant ou modéré du CYP3A, le prescripteur doit prendre en compte le fait que l'efficacité de Lynparza peut être considérablement réduite (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 150 mg ; c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques conduites chez des patients traités par Lynparza en monothérapie où l'exposition des patients au traitement est connue. Les effets indésirables médicamenteux sont listés par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA, puis par termes préférentiels MedDRA dans le Tableau 1. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels sont présentés par ordre décroissant de fréquence, puis par ordre décroissant de gravité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à

< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables

a Anémie inclut les termes préférés (PT) suivants : anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges; Neutropénie inclut les PT suivants : agranulocytose, neutropénie fébrile, diminution du nombre de granulocytes, granulocytopénie, neutropénie idiopathique, neutropénie, infection neutropénique, sepsis neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles; Thrombocytopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de plaquettes, diminution de la production de plaquettes, diminution du plaquettocrite et thrombocytopénie; Leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie et diminution du nombre de globules blancs ; Lymphopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de lymphocytes B, diminution du nombre de lymphocytes, lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes T; Toux inclut les PT suivants : toux et toux productive ; Éruption cutanée inclut les PT suivants : éruption avec exfoliation, érythème généralisé, éruption, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse ; Hypersensibilité inclut les PT suivants : hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité; Dermatite inclut les PT suivants : dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliante. Dyspnée inclut les PT suivants : dyspnée et dyspnée d'effort ; Stomatite inclut les PT suivants : ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Toxicité hématologique

L'anémie et les autres toxicités hématologiques étaient généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et plus ont également été rapportés. L'anémie a été l'effet indésirable de grade CTCAE ≥3 le plus fréquemment rapporté dans les études cliniques. Le délai médian d'apparition de l'anémie était d'environ 4 semaines (environ 7 semaines pour les événements de grade CTCAE ≥3). L'anémie a été prise en charge par des interruptions de traitement et des réductions de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et, le cas échéant, par des transfusions sanguines. Dans les études cliniques utilisant la formulation en comprimés, l'incidence de l'anémie était de 38,8 % (17,4 % de grade CTCAE ≥3) et les incidences des interruptions de traitement, des réductions de dose et des arrêts de traitement en raison de l'anémie étaient respectivement de      15,7 %, 10,8 % et 1,9 % ; 20,9 % des patientes traitées par l'olaparib ont eu besoin d'une ou plusieurs transfusions sanguines. Une relation exposition-réponse entre l'olaparib et la diminution de l'hémoglobine a été démontrée. Dans les études cliniques avec Lynparza, des variations (diminutions) des paramètres hématologiques ≥ 2 grades de toxicité CTCAE par rapport aux valeurs initiales ont été observées aux incidences suivantes : 20 % pour le taux d'hémoglobine, 20 % pour le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, 5 % pour le nombre de plaquettes, 30 % pour le nombre de lymphocytes et 20 % pour le nombre de leucocytes (les % sont tous arrondis).

Une augmentation du volume globulaire moyen (VGM) des érythrocytes, de valeurs initiales faibles ou normales jusqu'à des valeurs supérieures à la LSN a été observée à une incidence d'environ 55 %. A l'arrêt du traitement, ce paramètre semblait se normaliser. L'élévation du VGM ne semblait pas avoir de conséquence clinique.

La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie par une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis périodiquement afin de rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui pourraient nécessiter une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement supplémentaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres résultats biologiques

Dans les études cliniques avec Lynparza, l'incidence des variations (augmentations) de la créatinine sanguine ≥ 2 grades de toxicité CTCAE par rapport à la valeur initiale était d'environ 10 %. Les données d'une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont montré une augmentation médiane de la créatinine sanguine jusqu'à 23 % par rapport à la valeur initiale, restant stable dans le temps et revenant à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans séquelles cliniques apparentes. À l'inclusion, 90 % des patients avaient des valeurs de créatinine de grade CTCAE 0 et 10 % avaient des valeurs de créatinine de grade CTCAE 1.

Toxicités gastro-intestinales

Les nausées ont généralement été rapportées très tôt, avec une apparition au cours du premier mois de traitement par Lynparza chez la majorité des patients. Les vomissements ont été rapportés tôt, avec une apparition au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza chez la majorité des patients. Les nausées et les vomissements étaient intermittents chez la majorité des patients et peuvent être pris en charge par une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement antiémétique. Une prophylaxie antiémétique n'est pas requise.

Population pédiatrique

Aucune étude n'a été menée chez les patients pédiatriques.

Autres populations particulières

Des données de sécurité limitées sont disponibles chez les personnes âgées (âge ≥ 75 ans) et les patients non caucasiens.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :signalement.social-sante.gouv.fr.

Contraception chez les hommes

Le passage de l'olaparib ou ses métabolites dans le liquide séminal n'est pas connu. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires de sexe féminin des patients de sexe masculin doivent également utiliser une méthode de contraception très efficace si elles sont en âge de procréer (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les patients de sexe masculin ne doivent pas faire de don de sperme pendant toute la durée du traitement et au cours des 3 mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza.

Grossesse

Les études effectuées chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction dont des effets tératogènes graves et des effets sur la survie embryo-foetale chez le rat à des doses d'exposition maternelle systémique plus faibles que la dose thérapeutique utilisée chez l'Homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'y a pas de données sur l'utilisation de l'olaparib chez les femmes enceintes, cependant, sur la base du mécanisme d'action de l'olaparib, Lynparza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception au cours du traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza. (Voir paragraphe précédent « Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes » pour plus d'informations sur l'utilisation des méthodes de contraception et les tests de grossesse).

Allaitement

Il n'y a pas d'études chez l'animal sur l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. L'excrétion de l'olaparib ou ses métabolites dans le lait humain n'est pas connue. Lynparza est contre-indiqué pendant l'allaitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise, compte tenu des propriétés pharmacologiques du produit (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques concernant la fertilité. Dans les études animales, aucun effet sur la conception n'a été observé mais il existe des effets indésirables sur la survie embryo-foetale (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Une étude clinique évaluant l'impact de la rifampicine, un inducteur connu du CYP3A, a montré que la co-administration avec l'olaparib diminuait la Cmax  moyenne de l'olaparib de 71 % (IC à 90 % : 76-    67 %) et l'ASC moyenne de 87 % (IC à 90 % : 89-84 %). Par conséquent, les inducteurs puissants connus de cette isoenzyme (par exemple phénytoïne, rifampicine, rifapentine, carbamazépine, névirapine, phénobarbital et millepertuis) ne sont pas recommandés avec Lynparza car il est possible que l'efficacité de Lynparza soit considérablement réduite. L'amplitude de l'effet des inducteurs modérés à puissants (par exemple l'éfavirenz, la rifabutine) sur l'exposition à l'olaparib n'a pas été établie, par conséquent, la co-administration de Lynparza avec ces médicaments n'est également pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effet de l'olaparib sur les autres médicaments

L'olaparib inhibe le CYP3A4 in vitro et devrait inhiber faiblement le CYP3A in vivo. Par conséquent, une attention particulière est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A ou des substrats à marge thérapeutique étroite (par exemple simvastatine, cisapride, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle, fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec l'olaparib. Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patients recevant des substrats du CYP3A avec une marge thérapeutique étroite de façon concomitante avec l'olaparib.

L'induction des CYP1A2, 2B6 et 3A4 a été montrée in vitro, le CYP2B6 étant le plus susceptible d'être induit de façon cliniquement significative. Le potentiel d'induction du CYP2C9, du CYP2C19 et de la P-gp par l'olaparib ne peut également pas être exclu. Par conséquent, l'olaparib peut réduire l'exposition aux substrats de ces enzymes du métabolisme et de cette protéine de transport en cas de co-administration. L'efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co- administration avec l'olaparib (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

In vitro, l'olaparib inhibe le transporteur d'efflux P-gp (CI50 = 76 µM). Par conséquent, il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse causer des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec les substrats de la P-gp (par exemple simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine et colchicine). Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patients recevant ce type de médicaments de façon concomitante.

In vitro, il a été montré que l'olaparib est un inhibiteur de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OCT1, de l'OCT2, de l'OAT3, du MATE1 et du MATE2K. Il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse augmenter l'exposition aux substrats de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine), de l'OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OTC1 (par exemple metformine), de l'OTC2 (par exemple la créatinine sérique), de l'OAT3 (par exemple furosémide et méthotrexate), du MATE1 (par exemple metformine) et du MATE2K (par exemple metformine). En particulier, des précautions sont à prendre lorsque l'olaparib est administré en association avec une statine.

Association avec l'anastrozole, le létrozole et le tamoxifène

Une étude clinique a été conduite afin d'évaluer l'association de l'olaparib avec l'anastrozole, le létrozole ou le tamoxifène. Aucune interaction significative n'a été observée avec l'anastrozole ni avec le létrozole, mais le tamoxifène a diminué l'exposition à l'olaparib de 27 %. La pertinence clinique de cet effet est inconnue. L'olaparib n'affecte pas la pharmacocinétique du tamoxifène.

de chaque formulation. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être suivies. Par ailleurs, Lynparza gélules (50 mg) possède uniquement une indication dans le cancer de l'ovaire et n'est pas indiqué dans le cadre de la pathologie de votre patient.

Oubli d'une dose

Si un patient oublie une dose de Lynparza, il doit prendre la prochaine dose normale au moment prévu.

Adaptations de la dose lors d'effets indésirables

Le traitement peut être interrompu pour prendre en charge des effets indésirables tels que des nausées, des vomissements, des diarrhées et une anémie, et une diminution de la dose peut être envisagée (voir rubrique Effets indésirables).

La réduction de dose recommandée est de 250 mg (un comprimé de 150 mg et un comprimé de 100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 500 mg).

Si une nouvelle réduction de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 200 mg (deux comprimés de 100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg) est recommandée.

Adaptations de la dose lors de la co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être co-administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 100 mg (un comprimé de 100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg). Si un inhibiteur modéré du CYP3A doit être co-administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 150 mg (un comprimé de 150 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés. Les données cliniques sont limitées chez les patients âgés de 75 ans et plus.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min), la dose recommandée de Lynparza est de 200 mg (deux comprimés de 100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Lynparza peut être administré sans ajustement de dose chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min).

Lynparza n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patients. Lynparza peut être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel. Chez ces patients, la fonction rénale et les événements indésirables devront être surveillés étroitement.

Insuffisance hépatique

Lynparza peut être administré chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classification de Child-Pugh A ou B) sans ajustement de dose (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Lynparza n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patients.

Patients non caucasiens

Les données cliniques disponibles chez les patients non caucasiens sont limitées. Cependant, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire sur la base de l'appartenance ethnique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Lynparza chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Lynparza est utilisé par voie orale.

Les comprimés de Lynparza doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, écrasés, dissous ni divisés. Les comprimés de Lynparza peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Efficacité et sécurité cliniques

Traitement d'entretien de l'adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale deBRCA après une chimiothérapie de première ligne :

Étude POLO

La sécurité et l'efficacité de l'olaparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans le cadre d'un essai  randomisé  (3  :2),  en  double  aveugle,  contrôlé  versus  placebo  et  multicentrique  chez   154 patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale des gènes BRCA1/2. Les patients ont reçu soit Lynparza 300 mg (2 comprimés de 150 mg) deux fois par jour (n=92) soit le placebo (n=62) jusqu'à la progression radiologique de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients ne devaient pas présenter de progression de la maladie au cours d'une chimiothérapie de première ligne à base  de platine et  devaient avoir  reçu au minimum 16 semaines de traitement continu à base de platine qui pouvait être ensuite arrêté à tout moment en raison d'une toxicité inacceptable tandis que les autres agents étaient poursuivis selon le schéma posologique prévu ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable pour le ou les autres composants. Les patients qui pouvaient tolérer une chimiothérapie complète contenant du platine jusqu'à la progression de la maladie n'ont pas été pris en compte pour cette étude. Le traitement d'entretien était débuté entre 4 et 8 semaines après la dernière dose du ou des composants de la chimiothérapie de première ligne en l'absence de signe de progression et si toutes les toxicités du traitement anticancéreux antérieur étaient revenues à un grade CTCAE 1, sauf en cas d'alopécie, de neuropathie périphérique de grade 3 et d'une hémoglobinémie ≥ 9 g/dL.

Trente-et-un pour cent (31 %) des patients présentant une mutation germinale de BRCA1/2 ont été identifiés d'après les résultats d'un test local antérieur et 69 % des patients par un test centralisé. Dans le bras olaparib, 32 % des patients étaient porteurs d'une mutation germinale de BRCA1, 64 % étaient porteurs d'une mutation germinale de BRCA2 et 1 % étaient porteurs à la fois d'une mutation germinale de BRCA1 et BRCA2. Dans le bras placebo, 26 % des patients étaient porteurs d'une mutation germinale de BRCA1, 73 % étaient porteurs d'une mutation germinale de BRCA2 et aucun patient n'était porteur à la fois d'une mutation germinale de BRCA1 et BRCA2. Le statut BRCAm de tous les patients identifiés d'après les résultats d'un test local antérieur a été confirmé, le cas échéant, par un test centralisé. Quatre-vingt-dix-huit pour cent (98 %) des patients étaient porteurs d'une mutation délétère et 2 % étaient porteurs d'une mutation présumée délétère. D'importants réarrangements des gènes BRCA1/2 ont été détectés chez 5,2 % (8/154) des patients randomisés.

Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 57 ans dans les deux bras ; 30 % des patients du bras olaparib avaient ≥65 ans contre 20 % dans le bras placebo. Cinquante-huit pour cent (58 %) des patients du bras olaparib et 50 % des patients du bras placebo étaient de sexe masculin. Dans le bras olaparib, 89 % des patients étaient caucasiens et 11 % étaient non caucasiens

; dans le bras placebo, 95 % des patients étaient caucasiens et 5 % étaient non caucasiens. La plupart des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (71 % dans le bras olaparib et      61 % dans le bras placebo). Pour l'ensemble des patients, les sites des métastases avant la chimiothérapie étaient le foie 72 %, les poumons 10 % et d'autres sites 50 %. La durée médiane entre le diagnostic initial et la randomisation dans les deux bras était de 6,9 mois (entre 3,6 à 38,4 mois).

Au total, 75 % des patients ont reçu un traitement par FOLFIRINOX avec une médiane de 9 cycles (min-max 4-61), 8 % ont reçu un traitement par FOLFOX ou XELOX, 4 % ont reçu un traitement par GEMOX, et 3 % ont reçu l'association gemcitabine + cisplatine ; les 10 % de patients restants ont reçu d'autres schémas de chimiothérapies. La durée de la chimiothérapie de première ligne pour une maladie métastatique était de 4 à 6 mois, >6 à <12 mois et ≥12 mois respectivement chez 77 %, 19 % et 4 % des patients dans le bras olaparib et 80 %, 17 % et 3 % dans le bras placebo avec environ       1 mois de délai entre la dernière dose du ou des composants de la chimiothérapie de première ligne et le début du traitement de l'étude dans les deux bras. Comme meilleure réponse à la chimiothérapie de première ligne, 7 % des patients sous olaparib et 5 % des patients sous placebo ont présenté une réponse complète, 44 % des patients sous olaparib et 44 % des patients sous placebo ont présenté une réponse partielle, et 49 % des patients sous olaparib et 50 % des patients sous placebo ont présenté une maladie stable. Au moment de la randomisation, une maladie mesurable a été rapportée chez 85 % et 84 % des patients dans les bras olaparib ou placebo, respectivement. La durée médiane entre le début de la chimiothérapie de première ligne à base de platine et la randomisation était de  5,7 mois (entre 3,4 et 33,4 mois).

Au moment de la DCO, 33 % des patients du bras olaparib et 13 % du bras placebo recevaient le traitement de l'étude. Quarante-neuf pour cent des patients (49 %) du bras olaparib et 74 % du bras placebo ont reçu un traitement ultérieur. Quarante-deux pour cent des patients (42 %) du bras olaparib et 55 % du bras placebo ont reçu du platine comme traitement ultérieur. Un pourcent (1 %)

des patients du bras olaparib et 15 % du bras placebo ont reçu un inhibiteur de PARP comme traitement ultérieur. Parmi les 33 (36 %) et 28 (45 %) patients ayant reçu un premier traitement ultérieur contenant du platine, dans les bras olaparib et placebo, la maladie a été rapportée comme stable chez 8 patients contre 6, tandis que 1 patient contre 2 ont présenté une réponse, respectivement.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression, déterminée par le BICR selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) modifiés, pour évaluer les patients sans preuve de maladie ou le décès. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient la survie globale (SG), le temps écoulé entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2), le temps écoulé entre la randomisation et le premier traitement anticancéreux suivant ou le décès (TFST), le taux de réponse objective (TRO), la durée de la réponse (DR), le taux de réponse, le délai de réponse et la qualité de vie liée à la santé (QdVLS).

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP avec l'olaparib par rapport au placebo (Tableau 2). L'évaluation par le BICR de la SSP était conforme à l'évaluation de l'investigateur.

Au moment de l'analyse intermédiaire de la SG (46 % de maturité), le HR était de 0,91 (IC à 95 % 0,56-1,46 ; p = 0,6833 ; médiane 18,9 mois pour l'olaparib vs 18,1 mois pour le placebo) et n'a pas atteint la signification statistique. Le HR pour la SSP2 (47 % de maturité, pas de contrôle pour la multiplicité des tests) était de 0,76 (IC à 95 % 0,46-1,23 ; p = 0,2597 ; médiane 13,2 mois pour l'olaparib vs 9,2 mois pour le placebo).

Olaparib 300 mg 2x/j      Placebo

Nombre d'événements/nombre total de patients (%)

60/92 (65)                       44/62 (71)

Durée médiane, mois (IC à 95 %)                                  7,4 (4,14-11,01)                3,8 (3,52-4,86)

HR (IC à 95 %)c,d                                                                                                                                0,53 (0,35-0,82)

Valeur de p ( bilatérale)                                                                        p= 0,0038

Nombre de patients présentant une réponse objective/nombre total de patients présentant une maladie mesurable à l'inclusion (%)

18/78 (23,1)                      6/52 (11,5)

Réponse complète (%)                                                         2 (2,6)                                 0

Réponse partielle (%)                                                         16 (20,5)                          6 (11,5)

a D'après les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patients en vie et sans progression à 12 et 24 mois était de 34 % et 22 % pour l'olaparib vs 15 % et 10 % pour le placebo

b Pour la SSP, la durée médiane du suivi pour les patients censurés était de 9,1 mois dans le bras olaparib et de 3,8 mois dans le bras placebo. Pour la SG, la durée médiane du suivi pour les patients censurés était de 13,4 mois dans le bras olaparib et de 12,5 mois dans le bras placebo.

c Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib.

d L'analyse a été réalisée au moyen d'un test du log-rank.

2x/j, deux fois par jour ; IC, intervalle de confiance ; HR, Hazard Ratio ; NC, non calculable ; TRO, taux de réponse objective ; SSP, survie sans progression.

Figure 1 Étude POLO : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP pour les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation gBRCA (68 % de maturité - BICR, DCO 15 janvier 2019)

Après administration orale de 14C-olaparib à des femmes, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans l'urine et dans les fèces (respectivement, 15 % et 6 % de la dose). Le métabolisme de l'olaparib est important. La majeure partie du métabolisme a été attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. Jusqu'à 20, 37 et 20 métabolites ont été détectés, respectivement, dans le plasma, l'urine et les fèces, la majorité d'entre eux représentant < 1 % de la substance dosée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) ont été les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité, respectivement urinaire et fécale).

In vitro, l'olaparib produit une légère, voire aucune inhibition de l'UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ou des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition dépendante du temps cliniquement significative d'une de ces enzymes CYP. L'olaparib a inhibé l'UGT1A1 in vitro, toutefois, les simulations PBPK suggèrent que cette inhibition n'est pas cliniquement importante. In vitro, l'olaparib est un substrat du transporteur d'efflux P-gp, mais cela ne devrait toutefois pas être cliniquement significatif (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'est pas un substrat de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT1, de la BCRP ou du MRP2, et qu'il n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B3, de l'OAT1 ou du MRP2.

Élimination

Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de 14C-olaparib, ~86 % de la radioactivité administrée ont été récupérés : ~44 % dans l'urine et ~42 % dans les fèces. La majeure partie a été excrétée sous forme de métabolites.

Populations particulières

Dans les analyses PK de la population, l'âge des patients, le sexe, le poids corporel ou l'origine ethnique (y compris les patients caucasiens et japonais) n'ont pas été des covariables significatives.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24 % et la Cmax de 15 % par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44 % et la Cmax de 26 % par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de dose de Lynparza est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classification de Child-Pugh A), l'ASC a augmenté de 15 % et la Cmax de 13 % et chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classification de Child-Pugh B), l'ASC a augmenté de 8 % et la Cmax a diminué de 13 % comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C).

Population pédiatrique

Aucune étude de pharmacocinétique avec l'olaparib n'a été menée chez les patients pédiatriques.

Toxicité de doses répétées

Dans les études de toxicité de doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. Le principal organe cible de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées des paramètres hématologiques périphériques. Ces modifications ont été réversibles dans un délai de 4 semaines après l'arrêt du traitement. Chez les rats, des effets dégénératifs minimes sur le tractus gastro-intestinal ont également été observés. Ces événements sont survenus à des expositions inférieures à celles observées en clinique. Des études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors de tests ex vivo.

Toxicologie sur la reproduction

Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles traitées jusqu'à l'implantation, bien qu'un allongement du cycle ait été observé chez certains animaux, les performances d'accouplement et la fertilité n'ont pas été affectées. Il a néanmoins été observé une légère réduction de la survie embryo- foetale.

Dans les études de développement embryo-foetal chez le rat, et à des doses n'induisant pas de toxicité maternelle significative, l'olaparib a réduit la survie embryo-foetale, diminué le poids des foetus et entraîné des anomalies du développement foetal, y compris des malformations majeures au niveau des yeux (par exemple anophtalmie, microphtalmie), une malformation des vertèbres/côtes et des anomalies viscérales et squelettiques.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'olaparib.

Présentation :

Emballage multiple contenant 112 (2 boîtes de 56) comprimés pelliculés.